cholesterol(콜레스테롤)

콜레스테롤은 고대 그리스어 bile을 뜻하는 chole-라는 단어와 solid를 뜻하는 stereos, 그리고 알콜성 화학물질에 붙이는 접미사 -ol이 붙어서 이루어진 무기물 분자이다. 이것은 sterol(or modified steroid)이며 동물의 세포막을 구성하는 필수 구조 성분으로써 세포막의 적절한 투과성(permeability)와 유동성(fluidity)에 필요한 물질이다. 그래서 콜레스테롤은 지용성 물질의 분류로 여겨진다. 

세포에서의 중요성도 있지만, 콜레스테롤은 또한 스테로이드 호르몬, 담즙산, 비타민D 등의 생합성 과정의 전구체로 이용된다. 콜레스테롤은 동물에서 생성되는 기본적인 sterol이다. 콜레스테롤은 주로 간에서 생성된다. 스테로이드는 원핵생물(즉, 박테리아)에게선 거의 완전히 존재하지 않는다. 물론 mycoplasma와 같이 성장에 콜레스테롤이 필요한 예외의 경우도 있지만.

François Poulletier de la Salle는 1769년 처음으로 고체화 된 담석에서 콜레스테롤이란 물질을 발견했다. 한 편 1815년, Michel Eugène Chevreul에  의해 이름 지어지기 전까지 "cholesterine"으로 불렸다.

1. Physiology

콜레스테롤은 동물의 생명에 필수적이기 때문에, 각 세포는 매우 단순한 분자들로부터 콜레스테롤은 생성하는데, 세포내 단백질 효소인 HMG-CoA reductase로부터 시작하여 37개의 복잡한 단계를 거친다. 그러나, 혈액 순환 내의 정상 혹은 특히 높은 수치의 지방(콜레스테롤을 포함하는)은 lipoproteins내에서 어떻게 이동되는지에 따라 달려 있으며, 이것은 저 수치는 atherosclerosis(죽상경화증)의 진행과 매우 강하게 관련되어 있다. 

68kg의 남성에게, 일반적인 몸의 total cholesterol(TC)합성은 거의 하루에 1g(1000mg)정도이다. 그리고 총 체내 함유량은 약 35g,이며 세포체의 막에 위치한다. 미국에서 일반적으로 하루에 섭취하는 추가 콜레스테롤 양은 약 200~300mg정도 이다.

대부분의 섭취한 콜레스테롤은 esteriied 되며, esterified cholesterol은 잘 흡수되지 않는다. 또한 인체는 추가로 과다하게 섭취된 콜레스테롤이 있을 경우, 콜레스테롤 합성을 감소시켜서 이를 보상한다. 이러한 이유로 음식을 통한 콜레스테롤의 섭취는 거의, 혹은 있더라도, 콜레스테롤의 용량이나, 혈액내 콜레스테롤 농도에 영향을 미치지 못한다.

콜레스테롤은 재활용 된다. 간은 non-esterified form을 bile의 형태로 소화관을 통해 배출한다.

일반적으로 배출한 콜레스테롤의 약 50%는 소장에서 혈액 내로 재흡수 된다.

식물은 매우 적은 양의 콜레스테롤을 만든다. 식물은 phytosterols(식물에서 생성 된, 화학적으로 콜레스테롤과 매우 비슷한 물질)를 만드는데, 이것은 장관(소화관)에서 콜레스테롤의 재흡수와 경쟁을 할 수 있다. 그래서 잠재적으로 콜레스테롤의 재흡수를 감소 시킨다. 장의 주름 세포에서 콜레스테롤 대신 phytosterols를 흡수할 때, 그들은 거의 phytosterol 분자를 다시 소화관으로 배출하며, 이것은 매우 중요한 보호 기전이다.

1.1 Function

콜레스테롤은 막(membranes)의 생성과 유지에 필요하다. 콜레스테롤은 생리학적 온도 범위에서 막의 유동성을 조절한다. 콜레스테롤의 hydroxyl group (-OH)은 막의 phospholipids와 sphingolipids의 극성 머리를 가진 그룹과 상호작용한다. 반면에 부피가 큰 스테로이드와 hydrocarbon chain은 다른 지방들의 비극성 fatty acid chain과 나란히 막 내로 삽입되어 있다. phopholipid fatty-acid chains와 콜레스테롤의 상호작용을 통해 콜레스테롤은 막의 포장을 증가시키고, 이것은 막의 유동성을 감소시킨다. 콜레스테롤의 tetracyclic ring 구조는 분자가 trans conformation을 이룰 때, 막의 유동성을 감소시켜서 콜레스테롤의 side chain이 단단하고, 평면이 되도록 만든다. 이러한 구조가 하는 역할은 콜레스테롤의 중성 용질, 양성자, (H+), sodium ion(Na+)의 투과성을 감소시킨다.  

세포막 내에서 콜레스테롤은 또한 세포 내 이동과 세포 신호전달, 그리고 신경 전도의 기능이 있다. 콜레스테롤은 함입된 소포와 clathrin-coated pits(caveola-dependent, clathrin-dependent endocytosis를 포함하는)의 구조와 역할에 필수적이다. 이러한 endocytosis(세포 이물 흡수)에서의 콜레스테롤의 역할은 원형질막(plasma membrane)에서 콜레스테롤을 제거하는 methyl beta cyclodextrin(MbCD)를 이용하여 조사할 수 있다. 최근 콜레스테롤은 세포 신호 전달에 연관되어 있으며, 원형질 막에서 lipid rafts의 형성을 돕는다고 밝혀졌다. Lipid raft의 형성은 고농도의 2nd messenger molecules와 아주 근접하게 수용체 단백을 야기한다. 많은 신경세포(neurons)와 myelin sheath는 콜레스테롤을 합유하고 있는데, (이것은 이들이 뺵뺵하게 이루어진 schwann cell membrane에서 유래를 했기 때문이다.) 전기 자극의 전도를 더욱 효과적이게 만드는 절연(처리)을 제공한다. (도약전도를 말함)

세포 내에서 콜레스테롤은 몇 개의 생화학적 과정의 전구체이다. 간에서 콜레스테롤은 bile로 전환되며, 그 후 담낭에 저장된다. Bile은 bile salts를 포함하며, 이것은 소화관에 있는 지방의 용해도를 높이고, 비타민 A, D, E, K와 지방의 장내 흡수를 돕는다. 콜레스테롤은 Vitamin D와 Steroid hormones(성 호르몬인 progesterone, estrogens, testosterone과 여기에서 나온 파생품 뿐만이 아니라, adrenal gland hormones인 cortison, aldosterone도 포함) 합성에 매우 중요한 전구체이다. 

일부 연구에서 콜레스테롤은 antioxidant(항산화제)로 작용 할 수 있다고 지적했다.

1.2 Dietary Sources

동물의 지방은 Triglycerides(TG)가 뒤섞인 복합체로써, phopholipids와 콜레스테롤은 더 적은 양을 함유하고 있다. 결론적으로, 모든 동물성 지방을 함유한 음식은 다양한 양의 콜레스테롤을 함유하고 있다. 콜레스테롤의 가장 중요한 음식 원료는 치즈, 계란 노른자, 소고기, 돼지고기, 가금류(조류), 생선, 그리고 생선이 있다. 인간의 모유는 많은 양의 콜레스테롤을 함유하고 있다.

식이적 관점에서 볼 때, 콜레스테롤은 식물 원료들에선 의미있는 양이 발견되진 않는다. 게다가 아마인이나 땅콩과 같은 식물 제품은 phytosterol이라 불리는 콜레스테롤과 비슷한물질을 함유하고 있는데, 이것은 장에서 콜레스테롤의 흡수에 경쟁하는 역할을 한다고 믿어진다. phytosteorls는 LDL 콜레스테롤을 낮추는 효과가있다고 증명됬다고 인식되는 phytosteorl 함유 기능 식품이나 nutraceuticals를 통해 보충 할 수 있다. 최근의 보충물 가이드라인은 하루에 1.6~3.0g 의 phytosterols를 복용할 것을 권장하고 있다.(health canada, EFSA, ATP 3, FDA) 그리고 최근의 메타 분석은 하루 평균 2.15g의 용량을 섭취했을 때, 8.8%의 LDL 콜레스테롤 감소를 보여준다고 한다. 하지만 phytosterol을 보충제로 먹는 것의 이득에 대해선 아직 의문이 제기되고 있다.

지방의 흡수는 또한 혈액의 콜레스테롤 수치에 중요한 역할을 한다. 이 효과는 체내에서 합성되는 콜레스테롤과 lipoproteins의 변화에 의한 것이라고 생각되어진다. 동일한 칼로리로 탄수화물을 monounsaturated와 polyunsaturated fat으로 바꿔 섭취할 경우 혈장 LDL과 total cholesterol수치를 낮추고, HDL의 수치는 증가 시킨다고 보여졌다. 하지만, 탄수화물을 saturated fat(포화지방)으로 바꿔 섭취할 경우에 HDL, LDL, TC를 모두 높이는 것으로 보여졌다. trans fat(트랜스 지방)은 HDL의 수치는 낮추고, LDL수치는 높인다고 보여졌다. 이러한 근거에 기반하여, 그리고 근거들이 low LDL, high HDL이 심혈관 질환과의 관계를 생각해 볼 때, 많은 보건 당국은 다른 생활 습관의 변화에 더불어 식습관의 변화를 통해 LDL 콜레스테롤을 낮출 것을 지지한다. 예를들어, USDA는 그들의 콜레스테롤을 낮추기 위해 하루 에너지 소모량의 7%이하로 포화지방을 섭취할 것과 하루에 200mg보다 적은 양의 콜레스테롤을 섭취하는 쪽으로 식습관을 변화시킬 것을 권장한다. 대안으로 식품으로 콜레스테롤의 섭취를 줄이는 것은 혈액의 콜레스테롤 수치를 일정하게 유지시키려는 다른 기관의 보상기전을 통해 대응 될 것이다라는게 있다.(이게 뭔소릴까... 라면, 일단 섭취를 다 줄여도 어차피 혈액 내 콜레스테롤은 일정하게 유지 될거라 걱정마라  이 얘긴듯 아녀?)

또 다른 연구에선 포화지방과 콜레스테롤 섭취가 증가할 경우 전체적인 혈장내 콜레스테롤은 줄어든다는 것도 발견했다. 

1.3 Biosynthesis

모든 동물 세포는 각각의 세포 형태와 기관의 기능에 따라 상대적으로 다양한 양의 콜레스테롤을 만든다. 대략 하루동안 생성되는 콜레스테롤의  20~25%는 간에서 일어난다. 높은 합성도를 보이는 다른 기관은 intestine, adrenal glands, 그리고 생식 기관이 있다. 생체 내의 합성은 acetyl CoA 한 분자와 acetoacetyl-CoA 한분자로 시작하는데, acetoacetyl-CoA는 hydrated되어 3-hydroxy-3-methylgultaryl CoA(HMG-CoA)가 된다. 이것은 HMG-CoA reductase라는 효소를 통해 mevalonate로 환원된다. 이것은 콜레스테롤 합성 과정에서 regulated, rate-limiting, 그리고 비가역적인 과정이다. 그리고 이 과정에 statin이라는 약이 관여한다.(HMG-CoA reductase competitive inhibitors)

mevalonate는 ATP를 사용하는 3번의 과정을 통해 3-isopentenyl pyrophosphate로 변환된다. mevalonate는 decarboxylated되어 isopentenyl pyrophosphate가 되는데, 이것은 많은 생물학적 반응에서 중요한 대사산물이다. 3분자의 isopentenyl pyrophophate는 geranyl transferase의 작용을 통해 응축되어 farnesyl pyrophosphate를 형성한다. 2분자의 farnesyl pyrophosphate는 그 다음endoplasmic reticulum에 있는 squalene synthase에 의해 응축되어 squalene을 형성한다. 

Oxidosqualene cyclase가 그 후에 squalene을 고리화 시켜 Ianosterol을 형성한다. 마지막으로 ianosterol은 19개의 단계 과정을 거쳐 콜레스테롤이 된다. 

Konrad Bloch와 Feodor Lynen는 1964년, 콜레스테롤의 조정과 대사, 지방산의 대사에 관련한 별견으로 노벨 생리학상을 받았다.

1.4 Regulation of cholesterol synthesis

콜레스테롤의 생합성은 직접적으로 현재 콜레스테롤 수치에 의해 조절된다. (물론 이것과 관련한 항상성 유지 기전은 부분적으로만 이해되고 있다.) 음식으로부터 많은 양을 섭취할 수록 생체내 합성의 net decrease를 일으킨다. 반면에 음식으로부터 적은 양을 섭취할 수록 반대의 효과가 있다. 주요한 조절 기전은 SREBP(sterol regulatory element-binding protein 1 and 2)라는 단백질을 통해 endoplasmic reticulum에 있는 세포내 콜레스테롤 양을 감지하는 것이다. 콜레스테롤이 있을 때, SREBP는 2개의 다른 단백질이 된다.(SCAP(SREBP 가 잘라져서 활성화된 단백질)과 insig 1.) 콜레스테롤 수치가 떨어지면 insig-1은 SREBP-SCAP complex에서 분리되어 나와서 위의 complex를 Golgi apparatus로 이동시킨다. 여기서 SREBP는 S1P와 S2P(site-1 and -2 protease)에 의해 분해가 된다.(저 두개의 효소는 콜레스테롤 수치가 낮을 때 SCAP에 의해 활성화 된다.)

쪼개진 SREBP는 그 다음 핵으로 이동하여 sterol regulatory element(SRE)에 붙어서 전사 요소(transcription factor)로 작용한다. SRE는 많은 유전자의 transcription을 자극한다. 이 유전자들 중 LDL receptor와 HMG-CoA reductase가 있다. LDL receptor former는 혈액순환에서 순환하는 LDL을 찾아 먹어버린다. 반면에 HMG-CoA reductase는 콜레스테롤의 체내 합성을 증가 시킨다. 이 신호 체계의 많은 부분이 ~~~에 의해 1970년대에 설명되었다. 1985년 그들은 그들의 공로를 인정받아 노벨 생리학상을 탔다. 그들의 그 다음 일들은 SREBP pathway가 지질의 합성과 대사, 그리고 체내 연료로 할당하는 과정을 조절하는 유전자의 표현을 조절한다는 것을 보여줬다.

콜레스테롤 합성은 또한 콜레스테롤 수치가 높을 때 중지될 수도 있다. HMG-CoA reductase는 cytosolic domain(이화작용에 관여)와 membrane domain의 2가지를 가지고 있다. membrane domain는 HMG환원제 님의 degradation을 감지한다. 콜레스테롤 농도(그리고 other sterols)의 증가는 이 domain들의 oligomerization state를 바꾼다. 이것은 proteosome에 의한 파괴를 더욱 쉽게 만든다. 이 효소적 활성은 AMP-activated protein kinase라는 것에 의해 phophorylation되어 감소할 수도 있다. 이 kinase는 AMP(ATP가 가수분해 될 떄 생성됨)에 의해 활성화가 되기 때문에,  ATP 레벨이 낮을 때 콜레스테롤 합성 또한 멈추는 결과를 낫는다.

1.5 Plasma transport and regulation of absorption

콜레스테롤은 아주 약간 물에 녹는다. 콜레스테롤은 물을 기반으로 하는 혈류에 아주 작은 농도만이 녹아서 우리 몸을 여행한다. 콜레스테롤이 혈액에 녹지 않기 때문에, 순환시에 lipoproteins라는 complex discoidal partcles(바깥막이 amphiphilic proteins와 lipids, 이들은 바깥을 향하는 면이 수용성이며, 안쪽은 지용성이다.)로 구성됨.)를 통해 이동한다. Triglycerides(TG)와 cholesterol esters는 그 안에 들어가 운반된다. phospholipid와 콜레스테롤은 양친매성이기 때문에 lipoprotein particle의 monolayer의 표면에 붙어서 이동한다.

콜레스테롤을 혈액내에 녹아서 이동을 시키는 역할에 더하여, lipoproteins는 cell targeting signals, 지질을 직접적으로 특정 조직으로 운반하는, 의 기능을 가지고 있다. 이러한 이유로, 다양한 lipoproteins가 혈액내에 존재하는데, 밀도의 증가에 따라 이름 붙여서 VLDL, IDL, LDL, HDL로 불리운다. 더 많은 지질과 더 적은 단백질의 lipoprotein일 수록 더 적은 밀도를 가지고 있다. 다양한 lipoprotein에서 콜레스테롤은 똑같다. 물론 어떤 콜레스테롤은 '자유' 알콜로 운반되고, 또 어떤 놈은 fatty acyl esters(cholesterol esters라 불리움)의 형태로 운반된다. 그러나 다른 lipoproteins는 apolipoproteins를 가지고 있다. 이것은 세포막의 특정한 수용체에 ligands로 작용한다. 이러한 이유로 lipoprotein particles는 콜레스테롤 운반의 시작과 끝을 결정하는 분자라고 말해진다.

Chylomicrons은 ,가장 저밀도의 콜레스테롤 운반 분자, apolipoprotein B-48과 apolipoprotein C, E를 껍질에 가지고 있다. Cylomicrons는 지방을 장에서 에너지 생성을 위해 지방산을 필요로 하거나 지방 생성을 위해 필요로 하는 근육이나 다른 조직으로 운반하는 역을 한다. 근육에서 소모되지 않은 콜레스테롤은 more cholesterol-rich chylomicron remnants에 남아 있게 되는데, 이것은 다시 혈류를 타고 간으로 흡수된다.

VLDL은 간에서 생성되며, 간이 담즙을 만드는 양을 훨씬 초과하는 양의 triacylglycerol(TAG)와 콜레스테롤을 가지고 있습니다. 이런 분자들은 apolipoprotein B100와 apolipoprotein E 라는 물질을 껍질에 가지고 있습니다. 혈류를 통해 이동하는 동안, 혈관은 LDL분자로 부터 더욱 많은 TAG를 잘라서 흡수합니다. LDL은 심지어 더 많은 퍼센트의 콜레스테롤을 가지고 있습니다. IDL 분자는 2개의 운명을 가지고 있습니다. 그 중 반절은 HTGL에 의해 대사가 되고, 간세포 표면에 있는 LDL 수용체에서 흡수 됩니다. 나머지 반절은 혈류에서 지속적으로 TAG를 잃어서 결국 LDL이 됩니다. LDL은 위에 나온 애들 중에 가장 많은 퍼센트의 콜레스테롤을 가지고 있습니다.

그래서, LDL 분자는 혈액 내 가장 주요한 콜레스테롤 운송 수단 입니다. 그리고 각각의 LDL분자는 거의 1500개의 cholesterol ester를 가집니다. LDL 분자의 껍질은 오직 한 개의 apolipoprotein B100을 가지고 있습니다. 이것이 말초 조직의 LDL receptor에 의해 인식이 됩니다. apolipoprotein B100이 결합을 할 때, 많은 LDL recpetors는 clathrin-coated pits로 국소화됩니다. LDL과 이 수용체는 endocytosis를 통해 세포 내부에 들어와 vesicle을 형성한다. 그 후 이 vesicle은 lysosome과 합체를 한다. lysosome에는 lysosomal acid lipase라는  cholesterol esters를 가수분해 시키는 효소를 가지고 있다. 이제 세포 내부에서 콜레스테롤은 membrane biosynthesis 혹은 세포막을 방해하지 않게 esterified되어 세포 내 저장 될 수 있다. 

LDL receptor의 합성은 SREBP라는 것에 의해 조절된다. 이 단백질은 세포 내부의 콜레스테롤에 반응하여 처음으로 콜레스테롤을 합성하는 반응을 조절하는 놈이기도 하다. 세포에 콜레스테롤이 충분히 있다면, LDL receptor의 합성이 되지 않게 되고 결국 LDL 분자로 부터 새롭게 흡수되는 콜레스테롤은 없다. 반대로, 세포가 콜레스테롤이 부족하다면 많은 LDL receptor가 만들어진다. 만약 이 체계가 통제되지 않는다면, 많은 LDL분자들이 혈액에 보이게 되고, 말초조직에 receptor는 보이지 않을 것이다. 이러한 LDL 분자들은 산화되거나 혹은 macrophages에 의해 잡히고, 포식되어 foam cells를 형성한다. 이러한 세포들은 종종 혈관벽에 붙잡혀서 atherosclerotic plaque 형성에 기여한다. 콜레스테롤의 항상성에 의한 초반 atherosclerosis(carotid intima-media thickness)와는 다르다. 이러한 plaques는 심장 발작, 뇌졸중 그리고 다른 심각한 의학적 질환의 주요한 원인이 되며, 이러한 연관성이 LDL cholesterol(실제론 lipoprotein)을 bad cholesterol이라고 부르게 만들었다.

또한, HDL 입자들은 콜레스테롤을 간으로 운반시켜서 배출을 시키거나, 혹은 다른 조직들이 reverse cholesterol transpor(RCT)라는 과정을 통해 호르몬을 생성하는데 저것들이 쓰이게 한다고 생각 되어진다. 그래서 많은 수의 큰 HDL 입자들은 더 좋은 건강과 연관이 있다. 반면에 적은 수의 큰 HDL 입자를 가지고 있으면 독립적으로 동맥의 죽상 질병 진행과 관련이 있다.

1.6 Metabolism, recycling and excretion

콜레스테롤은 oxidation(산화)에 영향받기 쉬우며, 쉽게 산화가 되어 oxysterols라는 놈들을 만든다.

3가지 다른 기전이 이러한 형태를 만든다 ; autoxidation, secondary oxdation to lipid peroxidation, and cholesterol-metablizing enzyme oxidation. oxysterols에 관한 관심이 크게 증가한 것은 그들이 콜레스테롤의 생합성 과정을 억제한다고 발견되었을 때이다. 이 발견은 "oxysterol hypothesis"로 알려졌다. 인체 생리학에서 oxysterol의 또 다른 역할은 담즙의 생성에 관여하는 것, 콜레스테롤의 이동 형태로서의 기능, 그리고 유전자 발현의 조절 등이 있다.

생화학 실험에 방사선 처리된 콜레스테롤, tritiated-cholesterol이 쓰였다. 이 파생물은 저장을 위해 분해가 되었다. 콜레스테롤을 순정화 시키는 것은 사용하기 전에 필수적인 것이다. 콜레스테롤은 작은 sephadex LH-20 columns를 이용해 정화될 수 있다.

콜레스테롤은 간에서 다양한 담즙산으로 산화가 된다. 그 다음, 담즙산은 glycine, taurine, glucuronic acid, surfate와 같은 물질과 결합한다. conjugated, unconjugated bile acids 혼합물은 콜레스테롤 자체와 함께 간에서 담즙으로 배출된다. 거의 95%의 담즙산은 장에서 흡수되며, 남은 놈들은 대변으로 빠져나간다. 담즙산의 배출과 흡수는 장간 순환의 기본을 이룬다. 이것은 음식을 통한 지방의 흡수와 소화에 매우 중요한 순환이다. 만약 담즙이 담낭 내에서 더욱 농축이 될 경우, 콜레스테롤은 크리스탈화 되고, 이것이 대부분의 담석의 주요한 성분이 된다.

물론, lecithin과 bilirubin 담석도 만들어지지만, 거의 드물다. 거의 매일 1g의 콜레스테롤이 colon으로 들어간다. 이 콜레스테롤은 음식, 담즙, 그리고 장에서 박리되니 세포들에서 유래한 것으로 대장에 있는 세균에 의해 대사가 된다. 콜레스테롤은 대부분 coprostanol이라는 흡수 불가능한 형태의 sterol로 변환이 되어 대장으로 배출된다. 콜레스테롤을 감소시키는 세균들이 사람의 대변에서 분리되었다.

2. Clinical significance

2.1 Hypercholesterolemia

지방 가설에 따르면, 비정상적인 콜레스테롤 수치(hypercholesterolemia- 실제로는 높은 농도의 LDL 입자와 낮은 농도의 기능성 HDL 입자가 있을 때)는 동맥에서 죽종(atheroma)의 발생을 일으키기 때문에(atherosclerosis) 심혈관 질환과 밀접한 연관성이 있다. 이러한 질환의 진행은 심근경색(심장 발작), 뇌졸중, 그리고 말초 혈관 질환 등을 일으킨다. LDL의 혈중 농도가 높은, 특히나 LDL 입자의 농도가 높고, LDL의 입자 크기가 작을 수록, 콜레스테롤의 HDL입자 보다 이러한 결과를 만드는데 훨씬 크게 기여한다. LDL 콜레스테롤은 종종 atheroma와 관련이 있기 때문에 '나쁜 콜레스테롤' 이라 불린다. 반면에, 높은 농도의 기능성 HDL은 세포나 atheroma로 부터 콜레스테롤을 제거하여 방어를 제공하기 때문에 '좋은 콜레스테롤'이라 불린다. 이러한 균형은 대부분 유전적으로 결정되지만, 보디빌딩이나 약물, 음식 선택, 그리고 다른 요인에 의해 바뀔 수 있다. Resistin이라는 지방 조직에서 분비되는 단백질은 인간의 간세포에서 LDL의 생성을 증가시키며, 간에서 LDL receptors를 분해시킨다. 결과적으로, 간은 혈류의 콜레스테롤을 청소하는 능력이 줄어든다. Resistin은 동맥 내의 LDL 축적을 가속시켜서 심장 질환에 대한 위험성도 높인다. resistin은 또한 statins의 효과와 정 반대의 효과를 준다. statins은 콜레스테롤을 감소시키는 약물로 심혈관 질환의 치료와 예방에 쓰이는 약물이다.

oxidized LDL 입자(특히나 작은 밀도의 LDL, sdLDL)의 농도 올라가는 상태는 동맥의 atheroma 형성과 관련이 있다. 이러한 상태를 atherosclerosis(죽상동맥경화증)이라 하는데, 관상 동맥 질환 및 다른 종류의 심혈관 질환의 주요한 원인이다. 반면에, HDL 입자(특히나 밀도가 큰 HDL)는 ahteroma에서 콜레스테롤과 염증 매개체를 제가하는 기전을 가진다고 확인되었다. 61개의 코호트 연구에서 90만명을 대상으로 이끌어낸 2007년 논문에서 혈중의 총 콜레스테롤(TC) 수치는 심혈관 질환과 모든 사망률과 기하급수적인 효과가 있음이 밝혀졌으며, 이 관계는 어린 대상에게서 더욱 확연했다. 하지만, 아직은 어린 연령 대에서 심혈관 질환의 발생비율이 상대적으로 낫기 때문에, 건강에 미치는 고 콜레스테롤의 영향은 여전히 노인들에게 더 크다.

lipoprotein fractions, LDL, IDL, VLDL 수치가 올라가면 atherogenic이라고 여겨진다.(atherosclerosis를 일으키기 쉬운 상태) 총콜레스테롤보다 위의 입자들의 수치는 atherosclerosis의 정도와 진행에 관련이 있다. 반대로 얘기하면, 총콜레스롤 수치가 정상범위에 있더라도, small LDL이 많고, HDL입자가 작은 상태로 구성되어 있다면, 역시나 atheroma 성장율이 높을 것이다. 최근,a post hoc analysis of the IDEAL and the EPIC prospective studies는 높은 수치의 HDL cholesterol(apolipoprotein A-I, apolipoproteinB 를 위해 적용된)과 심혈관 질환의 증가의 연관성을 발견했고, "좋은 콜레스테롤"의 심장보호 효과에 의문을 던졌다.

콜레스테롤 수치가 높아지면 낮은 양의 포화 지방, 트랜스 지방, 적은 콜레스테롤 음식으로 구성된 엄격한 식단을 통해 치료한다. 또한 종종 다양한 종류의 hyplipidemic agents(statins, fibrates, cholesterol absorption inhibitor, nicotinic acid drivatives or bile acid sequestrants와 같은) 약물을 같이 복용 시키기도 한다. 심한 경우 회장 부분 절제 수술로 치료하기도 하며, 최근엔 약물 대신 수술을 많이 한다. 혈장교환 기반 치료는 여전히 매우 심한 hyperlipidemias(치료에 반응이 없거나, 빠르게 혈액 내 지방을 낮춰야 할 경우)에 사용된다.

Multiple human trials using HMG-CoA reductase inhibitors, known as statins, have repeatedly confirmed that changing lipoprotein transport patterns from unhealthy to healthier patterns significantly lowers cardiovascular disease event rates, even for people with cholesterol values currently considered low for adults.^{[citation needed]} Studies have also found that statins reduce atheroma progression.^[58] As a result, people with a history of cardiovascular disease may derive benefit from statins irrespective of their cholesterol levels (total cholesterol below 5.0 mmol/L [193 mg/dL]),^[59] and in men without cardiovascular disease, there is benefit from lowering abnormally high cholesterol levels ("primary prevention").^[60] Primary prevention in women is practiced only by extension of the findings in studies on men,^[61] since in women, none of the large statin trials has shown a reduction in overall mortality or in cardiovascular endpoints.^[62]

The 1987 report of National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panels suggests the total blood cholesterol level should be: < 200 mg/dL normal blood cholesterol, 200–239 mg/dL borderline-high, > 240 mg/dL high cholesterol.^[63] TheAmerican Heart Association provides a similar set of guidelines for total (fasting) blood cholesterol levels and risk for heart disease:^[64]

However, as today's testing methods determine LDL ("bad") and HDL ("good") cholesterol separately, this simplistic view has become somewhat outdated. The desirable LDL level is considered to be less than 100 mg/dL (2.6 mmol/L),^[65] although a newer upper limit of 70 mg/dL (1.8 mmol/L) can be considered in higher-risk individuals based on some of the above-mentioned trials. A ratio of total cholesterol to HDL—another useful measure—of far less than 5:1 is thought to be healthier.Total cholesterol is defined as the sum of HDL, LDL, and VLDL. Usually, only the total, HDL, and triglycerides are measured. For cost reasons, the VLDL is usually estimated as one-fifth of the triglycerides and the LDL is estimated using the Friedewald formula (or a variant): estimated LDL = [total cholesterol] − [total HDL] − [estimated VLDL]. VLDL can be calculated by dividing total triglycerides by five. Direct LDL measures are used when triglycerides exceed 400 mg/dL. The estimated VLDL and LDL have more error when triglycerides are above 400 mg/dL.^[66]

Given the well-recognized role of cholesterol in cardiovascular disease, some studies have shown an inverse correlation between cholesterol levels and mortality. A 2009 study of patients with acute coronary syndromes found an association of hypercholesterolemia with better mortality outcomes.^[67] In the Framingham Heart Study, in subjects over 50 years of age, they found an 11% increase overall and 14% increase in cardiovascular disease mortality per 1 mg/dL per year drop in total cholesterol levels. The researchers attributed this phenomenon to the fact that people with severe chronic diseases or cancer tend to have below-normal cholesterol levels.^[68] This explanation is not supported by the Vorarlberg Health Monitoring and Promotion Programme, in which men of all ages and women over 50 with very low cholesterol were likely to die of cancer, liver diseases, and mental diseases. This result indicates the low-cholesterol effect occurs even among younger respondents, contradicting the previous assessment among cohorts of older people that this is a proxy or marker for frailty occurring with age.^[69]

The vast majority of doctors and medical scientists consider that there is a link between cholesterol and atherosclerosis as discussed above;^[70] a small group of scientists, united in The International Network of Cholesterol Skeptics, questions the link.^[71]