Prostaglandin(PGs)

Prostaglandin(이하 PG, 복수형 PGs로 표기하겠움 -ㅅ-)는 Fatty Acid(이하 FA)로부터 효소가수분해를 통해서 나온 지방복합체인데, 동물에게 아주~ 중요한 역할을 한다. 모든 PG는 20개의 Carbon(이하 C)원소를 포함하며, 5개의 C로 이루어진 링을 가지고 있다.(5-carbon ring)

PGs는 Mediators의 역할을 하며, Smooth Muscle tissue(이하 SM)의 수축, 이완과 같은 조~~ㄴ 나게 중요한 생리학적 작용을 한다. PGs 는 내분비계 호르몬이 아니라 국소부위에서 메신저 역할을 담당하는 autocrine, paracrine 홀몬이시다. 얘들은 분비장소에서 만들어지는 호르몬과 달리 전신에서 만들어 진다. 또한, 얘들이 분비되는 바로 주위의 cell들이 목표가 된다. (즉각적으로)

PGs는 thromboxanes와 prostacyclins와 같이 FA에서 파생된 prostanoid class(eicosanoids의 subclass임)를 이룬다.

▶ 역사와 이름 

Prostaglandin이란 이름은 Prostate gland에서 나왔다. 1935 스웨덴 생리학자에 의해 PG가 맨 처음 seminal fluid에서 나왔을 때, 사람들이 전립선물질의 일부로 여겼기 때문이다.(사실 PGs는 seminal vesicles에서 생성된다 ㅋㅋㅋㅋ) 하지만 훗날 PGs는 다양한 목적으로 많은 조직에서 만들어진다는 것이 밝혀졌다.  뭐 그 후에 합성이 밝혀지고, 아스피린 비슷한 물질이 프로스타님의 생성을 억제할 수 있다는 연구등으로 노벨상도 받았다고 한다 블라블라~~

▶ 생화학

- 생합성

Pgs는 대부분의 조직과 기관에서 발견이 된다. 사실 그들은 거의 모든 nucleated cells에서 생성이 된다능. PGs는 Autocrine and paracrine lipid mediators로 혈소판, endothelium, 자궁, mast cells 등에 작용을 한다. 얘들은 세포내에서 essential FA로부터 생성이 된다.

중간물질인 arachidonic acid는 diacylglycerol에서 phospholipase-A2를 통해 생성되고, Cyclooxygenase pathway혹은 lipooxygenase pathway를 거쳐서 PGs 혹은 thromboxane, leukotriene이 된다.

Cyclooxygenase pathway는 thromboxanes와 prostacyclin그리고 PGD, PGE, PGF를 만든다.

Lipooxygenase pathway는 leukocytes와 macrophages에서 활성화가 되어 leukotrienes를 만든다. 

- 세포에서의 PG 방출

PGs는 원래 높은 지방친환도를 가져서 수동적 확산(passive diffusion)을 통해서 확산된다고 믿어졌었다. 세포로 PG를 운반하는 Prostaglandin transpoter 의 발견은 프로스타글랜딘이 단순히 확산을 통해 세포막을 통과한다고 설명하기 힘들다는 것을 증명했다. 현재 PG의 방출은 특별한 transpoter(ATP-binding cassette transpoter super family의 멤버인 multidrug resistance protein4(MRP4, ABCC4)에 의해 매개가 된다고 한다. MRP4만이 PG를 분비하는 트랜스포터인지는 아직은 불확실하다.

- Cyclooxygenases(COX)

PG는 다음의 순서대로 생성이 된다 : AA, DGLA or EPA by Cyclooxygenases(COX-1, COX-2), 그리고 마지막 PG생성.

고전적인 가설은 아래와 같다

* COX-1은 PG의 baseline level에 관여한다

* COX-2는 자극을 통해 PG를 만든다.

however, COX-1 & COX-2 모두 혈관, 위장, 신장에 분포하지만 PG level은 염증 시나리오에서 COX-2에 의해 증가한다고 한다.

- PGE 합성

PGE2는 PGE synthases의 PGH2에 대한 action에서 만들어 진다고 한다. 몇몇 PGE synthases가 바견이 되었다. 지금까지, microsomal PGE synthase-1은 PGE2의 형성에 가장 중요한 효소로 여겨진다.

- Other terminal PG 합성

Terminal PG synthases는 PG의 생성에 관여한다고 확인되엇다. 예를들어, hematopoietic and lipocalin PGD synthase(hPGDS & IPGDS)는 PGH2에서 PGD2의 생성에 관여한다. 비슷하게 prostacyclin(PGI2) synthase(PGIS)는 PGH2를 PGI2로 바꾼다. Thromboxane synthase(TxAS) 또한 확인되었다. PGFS는 PGD2로부터 9알파, 11베타-PGF2a,b(알파,베타)의 형성에 촉매가 되며, NADPH에 있는 PGH2로부터 PGF2a(알파) 생성에도 촉매가 된다.

최근에 이 효소는 PGD2와 bimatoprost(PGF2a(알파)와 비슷한 합성물질)의 복합체로 결정체를 이룬다고 함.

▶ 기능

최근까지 다양한 세포 종류에 따른 10가지의 PG receptor가 발견되었다. PG는 세포 표면의 seven transmembrane receptors, G protein coupled receptor의 sub-family와 결합한다. 이러한 리셉터들은 DP1-2, EP1-4, FP, IP1-2

, TP라고 불리운다.(리셉터에 붙는 PG에 따라서 이름 붙은 것인데, 예를들어 DP1-2 리셉터는 PGD와 결합한다.)

이런 다양한 리셉터들은 PG가 세포집합체에 붙어서, 다양한 작용을 가진다는 것을 의미하는데, 그 작용은 아래와 같다.

* 혈관 평활근의 수축 혹은 이완을 일으킴

* 혈소판 응집 혹은 분해(항응집)을 일으킨다.

* spinal neuron의 통증에 대해 예민하게 한다

* 노동을 유발(?, 힘들게 한다는건가.)

* 안구내 압력을 낮춘다

* 염증 유발을 조정한다

* 칼슘 이동을 조정한다

* 호르몬 규제를 조정한다

* 세포 성장을 조정한다.

* 체온 조절 센터인 시상하부에서 열을 만드는 작용을 한다

* 신장 사구체의 mesangial cells에 작용하여 GFR을 높인다

* 위장의 parietal cells에 작용하여 위산분비를 억제한다

* 뇌의 남성화?작용을 함...(적어도 쥐에선..)

PG는 강력하지만 비활성화되거나 밖으로 분비되기 전 반감기가 아주 짧아요. 그래서 얘내들은 주변조직 혹은 분비를 한 그 자체의 세포에만 작용을 합니당

▶ Type

* PGI2 - IP (receptor)

혈관 확장

항응집

기관지 확장

* PGE2 - EP1

기관지 수축

GI tract 평활근 수축

* PGE2 - EP2

기관지 확장

GI tract 평활근 확장

혈관 확장

* PGE2 - EP3

위산 분비 저하

위장 점액 분비 증가

자궁 수축(임신시)

GI tract 평활근 수축

지방분해 억제

자율신경계 neurotransmitters 증가

혈소판의 agonist에 대한 반응 증가, 생체내 atherothrombosis 증가

* PGE2 - unspecified

통각과민

발열성

* PGF2a(알파) - FP

자궁 수축

기관지 수축

 ▶ 약리학적 역할

* 억제

PG의 antagonists예시

NSAIDs(COX억제)

Corticosteroids(phospholipase A2 생성 억제)

COX-2 selective inhibitors or coxibs

Cyclopentenone prostaglandins은 아마 염증 억제 역할을 할거임.

* 임상적 사용

합성 프로스타글랜딘은 이렇게 사용됩니다.

출산 유도(parturition) 혹은 유산(PGE2 or PGF2, with or without mifepristone(PG antagonist)

cyanotic heart defects가 있는 신생아의 Patent ductus arteriosus 닫힘 방지(PGE1)

peptic ulcers의 치료와 예방(PGE)

사지의 허혈 혹은 심한 레이노드 증후군에서 혈관 확장제로의 역할

폐성 고혈압

녹내장의 치료

발기부전 치료 혹은 음경 수술 후 회복(PGE1 as alprostadil)

작은 새에서 egg binding치료

뷰티 제품의 속눈썹과 눈썹의 성장의 재료. (털 성장 증가와 관련된 부작용으로 인한)