Thyroid hormone(갑상선 호르몬)

갑상선 호르몬은 대사를 책임지는 아주 중요한 호르몬으로 갑상선(thyroid gland)에서 tyrosine이라는 아미노산을 베이스로 만들어지는 호르몬입니다.

두 가지 종류가 있죠. T3(triiodothyronine), T4(thyroxine).

이 호르몬에 중요한 물질이 바로 요오드(iodine)라 불리는 물질인데, 요놈이 부족해지면 => T3, T4생성 부족 => 갑상선 크기 증가 => Goiter(갑상선종)이라 불리우는 질환을 야기하기도 합니다.

인체에 대부분의 갑상선 호르몬은 T4의 형태로 존재합니다.(T3보다 T4가 수명이 더 길어요) 그래서 혈액에 있는 T4 : T3 = 20:1정도.

T4는 세포 내에서 deiodinase(5'-iodinase)라는 효소에 의해 active T3로 변환됩니다.( 대략 3~4배는 더 강력하죠) 그리고 후에 decarboxylation과 deiodination을 통해서 iodothyronamine(T1a)와 thyronamine(T0a)로 변환됩니다. 이 세가지 독립된 형태의 deiodonases는 모두 셀레늄을 가지고 있습니다. 그래서 음식을 통한 셀레늄 섭취는 T3의 생성에 아주 중요합니다.(견과류, 고기, 버섯, 곡물, 생선, 계란, 참치, 랍스타, 크랩 등에 많다고 합니다... 셀레늄이요...by wikipedia Eng)

1. Funtion

Thyronine은 거의 몸 전체 세포에 영향을 미칩니다. 

BMR(body metabolic rate)를 올려줌

단백질 합성에 영향을 줌

성장호르몬과 함께 long bone성장 조절을 도움 

신경계 maturation

투과도를 조절하여 아드레날린과 같은 catecholamines에 대한 민감도를 증가시킴

인체의 세포가 올바르게 분화, 성장하는데 꼭 필요

탄수화물, 지방, 단백질의 대사에 영향을 미쳐 인체의 세포가 이 에너지성 복합체들을 사용하는데 영향을 미침

비타민 합성에도 영향을 미침

다양한 생리, 병리적 자극들은 갑상선 호르몬 합성에 영향을 미침

갑상선 호르몬은 열을 생성 할 수 있음 => however, thyronamines는 신경 활성을 억제하는 알 수 없는 기전을 통해 기능을 함. => 포유류의 겨울잠 사이클이나 조류의 털갈이에 중요한 역할을 함. thyronamines를 조정해서 얻는 효과 중 하나는 체온을 심각하게 낮출 수 있움.

2. Production

1) central

갑상선 호르몬(T3, T4)는 갑상선의 follicular cell에서 만들어짐. 그리고 이 때 뇌하수체전엽(anterior pituitary gland의 thyrotropes)에서 만들어진 TSH(갑상선 자극 호르몬)에 의해 조절 됨.

T4의 효과는 체내에서 T3에 의해 매개됨.(target cell에서 T4가 T3로 전환!). T3가 3~5배 T4보다 active 함

Thyroxine(3,5,3',5'-tetraiodothyronine)은 갑상선 follicular cell에서 만들어짐. thyroglobulin이라는 전구체에서 효소에 의해 active T4가 생성됨. (자세한 기전은 위키 보셈 -_-;)

thyroxine은 iodine atom이 tyrosine molecules의 ring structure에 붙어서 만들어짐. T4는 4개의 요오드를 가짐. T3도 T4랑 같은데 다만 분자당 요오드가 하나 적은 3개씩 붙음.

요오드는 혈액에서 iodine trapping이란 걸 통해 능동적으로 흡수됨. 이 때 sodium이 cotransfer로 같이 세포 내로 들어와서 follicular cell에 혈액보다 30배 정도의 농도로 됨.(음?;;; 몰라나도 -_-;) 그리고 thyroperoxidase라는 효소를 통해 Thyroglobulin molecules의 tyrosine residue에 요오드가 붙음. 하나 붙으면 MIT(monoiodotyrosine), 두개 붙으면 DIT(diiodotyrosine). DIT 두 개가 모여서 thyroxine이 됨.

DIT + MIT => r- T3(biologically inactive)

MIT + DIT => triiodotyroxine(보통 말하는 T3)

DIT + DIT => Thyroxine(T4)

Proteases라는 효소가 요오드가 붙은 thyroglobulin을 소화시켜 T3, T4를 방출한다.(BMR조절에 아주 중요한~)

2) Peripheral

T4는 prohormone이라 여겨짐. 즉, T3라는 active한 놈을 위한 저장소랄까.

T4가 T3로 전환할 땐 조직에서 iodothyronine deiodinase라는 놈이 필요하다. 얘가 부족하면 요오드 부족 증상과 비슷함.

어쨋든 T3가 T4보다 활성도 좋은, 최종 호르몬이란 사실만 기억하긔.

3) 태아에서, 합성의 시작

TSH가 대략 6~8주 정도에 hypothalamus(시상하부, 참고로 뇌하수체보다 윗급이여 ㅋㅋㅋ)에서 분비되고, 뇌하수체(pituitary gland)에서 분비는 임신 12주 쯤에나 관찰됨. 그리고 T4의 생성은 임신 18~20주쯤에 확실히 드러남. T3는 임신 30주 까지는 낮게 유지되다가, 그 때서야 50ng/dl로 증가함. 태아의 갑상선 호르몬을 자가로 생산하여 충분하게 하는 것은 산모가 혹여나 뇌 성장에 장애를 줄 수 있는 갑상선 기능 저하증이 있을 때 이로부터 보호하는 역할을 함.

3. 갑상선 호르몬 합성에 요오드가 부족하다면?!

요오드 섭취 부족 => 갑상선에서 호르몬 잘 안나왕 => 뇌하수체로 안나와요 신호가 감(negative feedback) => TSH 과하게 분비시킴. => 갑상선이 커짐.( goiter라고 하죠) , 동시에 갑상선에서 요오드를 더 잘 trap하여 갑상선 호르몬을 충분히 만들어냄

4. Circulation & Transport

1) Plasma Transport

보통은 transport 단백질에 붙어다님.(이건 뭐 택시도 아니고) 그리고 소수는 free(걸어다니는?)면서 active한 형태로 있음. 그래서 free한 놈들을 측정하는게 임상적으로 의의가 있음.

갑상선 호르몬이 운반단백질에 붙어다닐 땐, inactive함. 알아두셈. 

Type	Percent
bound to thyroxine-binding globulin (TBG)	70%
bound to transthyretin or "thyroxine-binding prealbumin" (TTR or TBPA)	10-15%
albumin	15-20%
unbound T4 (fT4)	0.03%
unbound T3 (fT3)	0.3%

T3, T4가 지방친화적이긴 하지만, 세포막을 넘나들 땐 carrier-mediated transport를 이용함.(ATP를 사용하는..) 그리고 세포핵에 갑상선 호르몬 리셉터(THR)이 있지요.

T1a, T0는 양전하를 띠기 때문에 세포막을 넘어갈 수 없다. 그래서 얘들은 trace amine-associated receptor(TAAR, G protein coupled receptor, 세포막에 있음)을 통해 작용한다고 알려짐.

 또 다른 임상적인 측정방법 중 하나는 TSH를 측정하는 거임.

2) Membrane Transport

보통 지방이랑 친한 친유성 애들은 세포막을 마음데로 넘나드는데, 갑상선 호르몬은 이 상식과 달리 투과가 안됨. 왜냐면 요오드의 o-position이 페놀성 -OH를 산성으로 만들어 버리기 때문에 생리학적 pH에서 산성을 띠어버림 ㅠ. 하지만, 다행히도 인체엔 10종이 넘는 transport가 있고, 얘들이 혈액이나 interstitial fluid보다는 세포 내의 갑상선 호르몬 농도를 높게 유지시켜줌.

3) Intracellular Transport

알려진거 별로 없다. 다만 crystallin CRYM이 3,5,3' T3와 붙는다고 함.

5. Measurement

T3, T4는 free한 놈들로 측정한다고 말했쟈? 왜? free한 애들이 active한 놈들이니깐.

또는 전체 갑상선 호르몬과  전체 T3를 통해 추측할 수도 있다. 믿을 만한 지표는 역시나 free thyroxine index로  thyroxine binding globulin에 안붙어 있는 놈들 구하면 된다.

6. 갑상선 호르몬의 영향

- Cardiac Output 증가

- Heart Rate 증가

- Ventilation rate 증가

- BMR 증가

- 카테콜아민의 포텐 증가(교감신경 활성이 증가하겠지?)

- 뇌 성장 포텐 증가

- 여성들에서 자궁의 endometriums를 두껍게

- 단백질과 탄수화물 대사를 증가시킴.(이화작용)

7. Medical Use

T3와 T4는 갑상선 기능 부전증의 치료에 사용 된다. 둘 다 위에서 잘 흡수가 되서 경구투여를 한다. Levothyroxine은 Levothyroxine sodium(T4)의 약이름이다. 이 놈은 T3보다 대사가 천천히 일어나서 하루에 한 번 관리가 필요하다. 자연 건조된 갑상선 호르몬은 돼지의 갑상선으로 부터 나오는데, 'natural'한 갑상선 기능 저하증 치료제로 T3를 20프로, T2, T1, calcitonin을 미량 포함한다. 또한 T3/T4를 다른 비율로 섞은 liotrix나 혹은 pure-T3제품인 lithyronine등도 있다. Levothyroxine sodium은 치료에 첫 번째로 사용되는 약물이다. 몇몇 환자들은 건조된 갑상선 호르몬이 더 좋다고 느낀다. 하지만, 이 것은 입증되지 않은 증거에 의한 것이고, 임상적 실험에서 생화학적 합성제보다 더 나은  이득이 있다고 밝혀진 바는 없다.

합성 갑상선 호르몬은 찰스 로버트 해링턴과 조지 바거에 의해 1926년 처음으로 만들어졌다.

- formulation

현재 많은 환자들이 levothyroxin혹은 비슷한 합성 갑상선 호르몬으로 치료를 받는다. 하지만 자연성 갑상선 호르몬 제제 또한 사용 할 수 있다. 자연 갑상선 호르몬은 호르몬의 농도가 도축 되는 동물 마다 달라서 효과가 일정하지 않은 이유로 요새는 갈수록 인기가 없어지고 있음. levothyroxine은 T4만 함유하고 있어서 T4를 T3로 전환하지 못하는 환자에겐 효과가 없다. 이런 환자들은 T4, T3가 함께 섞여 있는 자연 갑상선 호르몬을 고를 수 있다. 또는 합성 T3도 가능하다. 이러한 경우에 자연성 갑상선 호르몬이 너무 다양한 가능성을 가지기 때문에 합성된 liothyronine이 더 선호된다. 몇몇 자연성 갑상선 호르몬은 F.D.A승인을 받은 것과 안 받은 것이 있음. 갑상선 호르몬은 일반적으로 효과적이다. 갑상선 호르몬은 임신한 여성이나 모유수유 중인 여성에게 일반적으론 위험하지 않다. 하지만 의사의 감독아래 처방이 되어야 한다. 사실, 갑상선 기능 저하증 여성이 치료를 받지 않으면, 아기가 선천적 결손이 생길 확률이 높아진다. 그래서 갑상선 기능저하증이 있는 임신한 여성의 경우에 갑상선 호르몬의 용량을 늘릴 필요가 있어 보인다. 한가지 예외는 특히 나이가 많은 환자들에게서 심장의 컨디션을 안좋게 할 수도 있다는 것. 그래서 의사들은 심장발작의 위험을 줄이기 위해 낮은 용량부터 투여를 해야한다.

7. Related Disease

1) Hyperthyroidism(ex, Graves Disease)

순환하는 free thyroxine과 free triiodothyronine이 많아지는 것.(하나만 일 수도 있고 혹은 둘 다 일 수도) 대략 2%의 여성과 0.2%의 남성이 걸리는 흔한 문제다. thyrotoxicosis가 종종 갑상선 기능 항진증과 혼용되어 쓰이기도 한다. 그러나 약간의 차이가 있다. 비록 thyrotoxicosis가 순환하는 갑상선 호르몬을 증가시킨다고는 하지만 갑상선 알약이나 과 흥분된 갑상선도 이를 일으킬 수 있고, 실제로 갑상선 기능 항진증은 과항진된 갑상선만을 의미한다.

2) Hypothyroidism(ex, Hashimoto's thyroditis)

thyroxine, triiodothyronine 혹은 둘 다 부족할 때를 말함. 

3) clinical depression

가끔 갑상선 기능 저하증으로 인해 우울증이 생기기도 함. 몇몇 연구에선 T3가 synapse의 junction에서 발견되었고, 이것이 뇌에서 serotonin, NE, 감마-aminobutyric acid(GABA)등을 조절한다고 함.

조산아들의 경우에 태아가 필요한 만큼의 갑상선 호르몬을 엄마로 부터 받지 못 할 경우 신경발달 장애가 오기도 한다.

8. Anti-thyroid drugs

농도차를 극복하고 iodine을 섭취하는 것은 sodium-iodine symporter에 의해서 매개되며, 이것은 sodium-potassium ATPase와 관련이 있다. Perchlorate와 thocyanate가 요오드와 같이 이 지점에 작용을 하여 경쟁을 하는 약들이다. Goitrin과 같은 복합체는 iodine oxidation을 방해하여 갑상선 호르몬 생성을 감소시키기도 한다.